Под микроскоп: Високо потентни API и токсични носивост

Д-р Вилијам Сандерс дискутира за трендовите во развојот и производството на високо потентни активни фармацевтски состојки (HPAPI) и токсични носивост за конјугати со лекови со антитела (ADC).

Како неодамнешните промени во фармацевтската индустрија влијаеа на организациите за производство на договори (СМО), конкретно во однос на HPAPI?

Во изминатите 15 години, имаше значителна промена во фокусот на анти-канцер терапевтите. Како резултат, процентот на HPAPI и ADC во соодветните цевководи на повеќето фармацевтски компании драматично се зголеми. Ова зголемување на клиничкиот гасовод на HPAPI и ADC ги промени барањата за партнери за производство на договори и ја зголеми потребата за високо-потентни способности за ракување. Резултатот е глобален недостиг на производствен капацитет, подолги времиња на започнување на проектот и поголеми одложувања во прогресијата на кандидатите за лекови преку клиничкиот цевковод.

Разбирањето за токсикологијата на високо потентни материјали ширум индустријата се зголеми експоненцијално како што се прошири клиничкиот гасовод. Стекнувањето и анализата на поширок спектар на токсиколошки податоци доведе до построго доделување на границите на изложеност и спроведување на построги практики за индустриска хигиена наменети за подобрување на безбедноста на работниците. Комбинацијата на поголем број на HPAPI, потемелно разбирање на токсичноста и ограничениот капацитет за справување со многу потентни соединенија во индустријата за ЦМО, ги нагласува границите на СМО во исполнувањето на очекувањата за снабдување на нивните клиенти од фармацевтска група.

Како се менува филозофијата за развој на процесите како резултат?

Самата хемиска процеса не се менува поради потенцијата на соединенијата што се испитуваат. Оптимизацијата на реакцијата, евалуацијата на критичниот параметар на процесот и студиите на робусноста на процесот се релевантни, без оглед на соединението. Во повеќето случаи, комерцијалните HPAPI и ADC бараат релативно мали количини на API при максимална побарувачка. Оваа реалност отвора различни техники за обработка што обично се сметаат за некомпатибилни (на пр., Колоно-хроматографско прочистување) со комерцијалното производство на потрадиционални, помалку потентни API. Иако барањата за хемиски развој на HPAPI може да бидат слични или дури и помалку ограничувачки од традиционалните API, интимното разбирање на техниките за производство на затворен систем и технологиите за ограничување е од суштинско значење за производството на HPAPI. Дизајнот на објектите, технологиите за изолација и општите практики на производство можат да бидат порестриктивни во однос на постапките за ракување во споредба со оние што се вработени во типично производство на API. Внимателно разгледување на протокот на материјал и опрема мора да биде составен дел од фазата на развој и да се вметне во планот за производство. Дополнително, постојаната проценка на новите технологии и техники на ограничување во текот на фазата на развој е клучна за успехот.

Кои клучни технологии се важни за производството на HPAPI?

Дизајн на изолатор, лабораториски дизајн и практики на ограничување се од клучно значење за безбедно производство на HPAPI. На крајот на 20-от век, способностите за ограничување беа многу ограничени во индустријата за СМО и вообичаените практики што се користеа во тоа време беа подобрени за да содржат соединенија засновани на развојните токсиколошки проценки. Еволуцијата на технологијата и know-how драматично ја подобри безбедноста на работниците, но ова доаѓа со соодветно зголемување на трошоците за проектирање, изградба и работење на објектот. Во раните 2000-ти, само мал дел од САФЦ на Мерк® портфолиото се состоеше од HPAPI или токсични носивост. Денес, значителен дел од САФЦ на Мерк ©® портфолиото бара ограничување на HPAPI. Овој тренд е широко применлив за индустријата, што резултира со значителни инвестиции во надградби на капацитетите неопходни за производителите на договори кои сакаат да се натпреваруваат во просторот HPAPI. Додека адаптацијата на традиционалните техники на обработка за да се зголеми ограничувањето е клучен фокус во производството на HPAPI, новите технологии како што е производството на континуиран проток (CFM) се многу ветувачки, каде што може да се користат затворени системи за да се подобрат традиционалните практики на ограничување. CFM е многу привлечна за производството на HPAPI и дава огромно ветување за
искусни развојни хемиски процеси и инженерски групи за да дизајнираат идни процеси кои се побезбедни и поефикасни.

Кои други импликации од поголема токсичност и зголемено фокусирање на индустриските хигиенски практики се важни да се препознаат?

Најзначајната импликација е дека операциите на единицата HPAPI траат подолго. Многу операции со затворен систем се ограничувачки и го зголемуваат потребното време во споредба со операциите на историската единица. На крајот на краиштата, ова може да доведе до поскапи процеси на производство. Без оглед, безбедноста на работникот секогаш бара зголемено разгледување и оправдување на трошоците. Клиентите на фарма треба да бидат свесни за можноста за подолго време на олово за лекови со HPAPI и носивост на ADC. На крајот, ветувањето за овие нови терапевтици, зголемената ефикасност, безбедност и подобри резултати на пациентот ги надминува сите дополнителни трошоци што произлегуваат од обезбедувањето на безбедноста на оние кои имаат задача да произведуваат најперспективни лекови во иднина.

Д-р Вилијам Сандерс

Вил е директор за развој на процеси во Медисон на Милипор Сигма, WI SAFC® објект и е директно вклучен во развојот на различни комерцијални мали молекули HPAPI и токсични носивост за ADC. Тој е синтетички органски хемичар со обука и докторира на Универзитетот во Висконсин. Тој има над 20 години искуство и во медицинска и во процесна хемија, со последните 14 години поминати во Милипоре Сигма во Медисон, Соединетите држави и Гилингем, Велика Британија. Неговите тековни интереси вклучуваат имплементација на платформа за автоматизиран развој, ПАТ и сеопфатни решенија за управување со податоци при развој на процеси.